Et medicinalfirma lægger ikke penge i kliniske forsøg af hensyn til en filantropisk videnskabelig interesse, men for at produktudvikle og finde salgsargumenter….
I min forrige kommentar fortalte jeg om, hvordan kommercielle interesser kan have indflydelse på, hvordan vi opfatter fordele og ulemper ved lægemidler. Jeg kaldte det ‘kommerciel bias’. Denne gang vil jeg skrive om comparator bias – dvs. sammenligningsbias – som er en hyppig form for kommerciel bias i de lodtrækningsforsøg, som lægemiddelindustrien udfører, og som de fleste af os betragter som en vigtig byggesten for evidensbaseret medicin.
For at forstå, hvorfor sammenligningsbias opstår i lodtrækningsforsøg, er det vigtigt at anerkende udgangspunktet. De fleste store lodtrækningsforsøg om lægemidler finansieres af lægemiddelindustrien. Et medicinalfirma lægger ikke penge i kliniske forsøg af hensyn til en filantropisk videnskabelig interesse, men for at produktudvikle og finde salgsargumenter. Det handler om at overbevise lægemiddelmyndigheder om, at firmaets præparat skal få markedsføringstilladelse, og at overbevise lægerne om, at de skal ordinere præparatet til deres patienter.
At sammenligne med noget halvdårligt
Lodtrækningsforsøgets kommercielle formål er således, at det skal fremstå som fordelagtigt at bruge medicinalfirmaets præparat frem for at vælge andre løsninger. Forsøget designes til at maksimere sandsynligheden for dette udfald. Hvordan kan det så kringles? Et hyppigt brugt virkemiddel er at sammenligne firmaets præparat med noget, som man i forvejen ved ikke er den helt optimale behandling, en sammenligning med noget halvdårligt …
Comparator bias i effektstudier
Hvis firmaet vil have, at lodtrækningsforsøget skal vise, at deres nye lægemiddel har bedre effekt, så kan de vælge at sammenligne præparatet med noget, der har svag effekt. Det kan være en for lav dosis af et ældre effektivt lægemiddel eller et lægemiddel, som man i forvejen ved er knap så godt som de bedste alternativer.
Her er nogle eksempler på sammenligningsbias i lodtrækningsforsøg, som skal vise bedre effekt.
Nye præparater mod forhøjet blodtryk er ofte blevet sammenlignet med betablokkeren atenolol på trods af, at man vidste, at andre ældre blodtrykspræparater (thiazid-diuretika) var bedre.
De meget dyre biologiske lægemidler mod leddegigt blev i lodtrækningsforsøg sammenlignet med MTX i monoterapi på trods af, at triple-terapi med MTX, SZN og HCQ havde vist sig at være langt bedre end MTX alene.
Da effekten af et nyt lægemiddel mod hjertesvigt (sacubitril) skulle dokumenteres i et lodtrækningsforsøg, valgte man at kombinere det med maksimal dosering af angiotensin 2-hæmmeren valsartan, som man i forvejen vidste var effektiv mod hjertesvigt, men kun give 50 pct. af maksimal dosis af et andet lægemiddel, ACE-hæmmeren enalapril, i kontrolgruppen.
Man bør også være opmærksom på sammenligningsbias, når det gælder non-farmakologisk behandling. Da Novo Nordisk ville vise, at deres vægttabspræparat medfører et stort vægttab sammenlignet med kun livsstilsændringer, så brugte man næppe de mest effektive metoder til at inducere og fastholde disse livsstilsændringer hos patienterne. Jeg talte engang med en læge, som deltog i et sådant forsøg. Han udtrykte foragt for studiets patienter, som ikke forstod hans budskaber om fedt, sukker og kalorietælling. Jeg forestiller mig, at motiverende samtaler ikke var lægens spidskompetence, men han har hurtigt opnået en høj position i Novo Nordisk.
Comparator bias i bivirkningsstudier
Hvis lodtrækningsforsøgets formål i stedet er at vise, at det nye præparat er mindre skadeligt, kan det give mening at sammenligne med en unødvendig høj dosis af et ældre lægemiddel, så man kan være sikker på, at det vil give bivirkninger. Her er et par eksempler:
I CLASS-forsøget, som skulle vise, at det nye gigtpræparat celecoxib medfører færre mavesår end ældre gigtpræparater, sammenlignede man celecoxib med ibuprofen i dosering 800 mg 3 gange dagligt i 12 måneder. Det er 33 pct. mere end den maksimalt tilladte døgndosis og 100 pct. mere end den normalt anbefalede dosering.
Salgsargumentet for andengenerations-antipsykotika var, at de skulle mindske risikoen for ekstrapyramidale bivirkninger sammenlignet med ældre antipsykotika. De nye præparater blev derfor sammenlignet med op til 20 mg daglig dosis af det ældre præparat haloperidol, som ofte medfører ekstrapyramidale bivirkninger ved høj dosering, på trods af at man vidste, at maksimal antipsykotisk effekt allerede sås ved 4 mg daglig.
Comparator bias’ indflydelse på metaanalyser og oversigtsartikler
Når lodtrækningsforsøg lægges sammen til metaanalyser glemmer man ofte at tjekke, hvorvidt det nu var det bedste alternativ og den optimale dosering i lodtrækningsforsøgets kontrolgruppe. Det kan give skævvredne konklusioner, og det gælder måske især, hvis medicinalfirmaet selv har finansieret analysen.
‘Det er let at lyve med statistik, men svært at fortælle sandheden uden’, skrev den svensk-lettiske matematiker Andrejs Dunkels. Eller, med et citat, som ofte tilskrives den britiske statsmand Winston Churchill: ‘Du kan kun stole på den statistik, som du selv har forfalsket’.
Artiklen blev første gang publiceret i Dagens Medicin d. 9.10.2025. Jeg har dog lavet et par små ændringer.
