Hvordan endte vi her? - Læger uden sponsor

Som medarbejder i et fixerum finder jeg tit mig selv i fælles refleksion med brugerne. Overskriften for disse refleksioner er ofte variationer over det samme tema: Hvordan endte vi her? Refleksionen opstår tit i forlængelse af de mange følgesygdomme og besværligheder, det kaster af sig at være stiknarkoman og på kant med loven. Ødematøse, opsvulmede ekstremiteter, rosen og abscesser omkring indstiksstedet er bivirkninger og besværligheder, velkendt af langt de fleste. En gang i mellem sker det, en bruger midt i at stikke en nål lysken, stopper op og spørger: Hvordan endte vi her? Svaret er formentlig mange bække små. Mange små kompromisser og genfortolkninger af det acceptable, der sammenlignet med forgængeren synes ubetydelige, men som kumuleret over måneder og år beskriver et liv i opløsning.

Det var med denne følelse, jeg læste en kommentar bragt i Ugeskriftet d. 16/9. Kommentaren bar titlen Polyfarmaci og Statinbehandling af Ældre. Umiddelbart er der faktisk ikke, i denne ydmyge læsers øjne, noget galt med Ugeskriftets indlæg. Studiet det kommenterer er straks mere problematisk. Studiet, der kommenteres på, bærer den mundrette titel Cardiovascular Outcomes and Mortality Associated With Discontinuing Statins in Older Patients Receiving Polypharmacy.

Studiet er i sig selv et illustrativt eksempel på det man kunne kalde ”og hvad så?” forskning. For det første er det vigtigt at understrege, at her er tale om et observationelt studie, der sammenligner patienter med polyfarmaci, der fik seponeret statin med patienter, der bevarede denne ordination. Allerede inden studiet er gået i gang, er det derfor nødvendigt, at overveje forskelle i de to grupper af patienter. Det er i denne skribents øjne ukontroversielt, at gruppen af seponerede patienter formentlig har været dårligere end dem, der ikke gjorde, såkaldt confounding by indication. Overordnet, Den type af forskning, der demonstrerer en ”statistisk signifikant” sammenhæng, og intet mere[1]. Det er dog relevant at spørge ind til styrken af den beskrevne sammenhæng og ikke mindst spørge: ”Og hvad så?” Forfatterne af studiet anfører, at der i deres materiale

for patients who discontinued and maintained statins, respectively, these patients experienced hospital admissions for cerebrovascular disease (235 events vs 208 events), for heart failure (408 events vs 337 events), and for ischemic heart disease (439 events vs 413 events). They experienced admissions in emergency department for any cause (2209 events vs 2055 events) and for neurologic disorders (346 events vs 330 events) and deaths for any-cause (528 events vs 463 events).”

For at datamateriale for omkring 4000 personer i hver gruppe svarer det til et number needed to treat (NNT) på 224 for cerebrovaskulær sygdom, 81 for hjertesvigt og 209 for iskæmisk hjertesygdom. For all-cause død er NNT 106. Forfatterne er dog ikke viet til vigtigheden af statistisk signifikans. De undlader i hvert fald at kommentere, at forskellen imellem de to gruppers sygdomsbyrde ikke er signifikant for cerebrovaskulær sygdom og iskæmisk hjertesygdom (samt indlæggelse på akutmodtagelsen pga. neurologisk lidelse, der bruges som kontrol). De glemmer også at nævne, at i gruppen der stopper med statiner er der flere nyresyge uden nærmere specifikation. Det kan derfor synes en kende manipulerende når det angives at:

The augmented risks were not trivial […] with risk excesses ranging from 12% (all-cause emergency admission) to 24% (heart failure)

Navnlig når de to grupper kun er justeret for alder og køn og ikke for underliggende komorbiditet. At de, der seponerer statiner besøger akutmodtagelsen for heart failure med 24% større risiko skal således ses i lyset af de med 10 % større relativ hyppighed har underliggende heart failure. Dertil kommer at den kombinerede kardiovaskulære risiko ved seponering for alle aldersgrupper er insignifikant , og for gruppen af patienter over 85 år er den udregnede risiko kun 3 % højere, og all-cause mortaliteten er kun 7 % højere.

Følgende kommentar fra professor Jens Søndergaard vækker således undren: ”Men fundene understreger, at medicingennemgang med mulig seponering til følge bør bero på solide randomiserede studier om medicingennemgang omfattende de relevante grupper af medicinbrugere. Ideelt burde man ved godkendelse af nye lægemidler ikke alene kræve gode studier vedrørende start af medicinering, men også kræve solid videnskabelig dokumentation for senere eventuel medicinsanering!” [Min kursivering]

Kommentaren fra Jens Søndergaard synes fornuftigt nok – uanset om vi starter eller stopper en behandling, skal det ske på et solidt videnskabeligt grundlag. Det giver dog denne skribent anledning til refleksion på mit fags vegne, at det er blevet nødvendigt at afkræve videnskabelig evidens for ikke at behandle. Samtidig rejser citatet behovet for at have en samtale, de fleste af os helst vil undgå. Som angivet viser studiet, der omtales, at mere end 100 mennesker skal behandles med statin for at undgå ét dødsfald over en periode på 20 måneder. Det skal vejes mod de øvrige virkninger og bivirkninger ved statiner alene og i kombination med tre, fire, fem eller seks andre lægemidler, måske med ukendte interaktioner. For selvom det omtalte studie inkluderede patienter, der fik statin, blotrykssænkende, diabetes medicin og pladehæmmere, vil mange tage medicin udover det. Dertil kommer de mere almindelige mavesmerter, muskelsmerter mv. Hvis vi skal have en seriøs samtale om hvordan vi sanerer alenlange medicinlister, skal vi have en samtale om hvor mange personer med statin-induceret diarre et menneskeliv er værd. Der er, for mig at se, ikke noget nemt svar på dette spørgsmål.

Alt dette er ikke for at sige, at Jens Søndergaards kommentar er tonedøv. For det er den ikke, og der er jo en ræson i at efterspørge evidens for en given intervention. Men når han efterspørger bedre evidens for den korrekte måde at sanere medicin på, bliver vi nødt til at spørge, om han ikke, med det omtalte studie, allerede har fået det.

Sad jeg i et advisory board hos en producent af lægemidler, ville det, Jens Søndergaard beskriver, være en drøm gået i opfyldelse: At andre skulle bevise at mit produkt ikke var nødvendigt. Og ikke nok med det, at evidensen, der underbygger seponering, åbenbart skal være stærkere end den for at opstarte.

Narkomanerne oplever heroinen ambivalent. De ved det ikke er godt, men de føler sig nødsaget til at tage det. De ved, det bedste for dem ville være at stoppe – eller endnu bedre, aldrig at have startet. Vi ved alle sammen at polyfarmaci ikke er godt. På den anden side, så ligger patientens blodprøve jo i den høje ende. Inden vi starter den næste behandling, er det måske på sin plads at spørge: Hvordan endte vi her?

[1] For en mere udførlig gennemgang af ligegyldigheden af statistisk signifikans, der også har informeret dette indlæg, henvises til The Cult of StZiliak, Stephen T., and Deirdre N. McCloskey. The Cult of Statistical Significance : How the Standard Error Costs Us Jobs, Justice, and Lives . Ann Arbor, Mich: University of Michigan Press, 2008. Print.