Kommerciel bias

Lægemiddelindustriens indflydelse på klinisk forskning

Artikel af Mats Lindberg publiceret i Tidskriftet Politik nr 3 2006.

"…the fact is that the large and growing amounts of industry money represent the primary threat to the integrity of clinical research".
Joel R. Lexchin (2005)

"…the fact is that the large and growing amounts of industry money represent the primary threat to the integrity of clinical research".
Joel R. Lexchin (2005)

Indledning
Det offentlige svarer for en alt mindre andel af de midler, der bliver satset på biomedicinsk forskning. Hovedparten kommer i dag fra private virksomheder, hovedsageligt lægemiddelindustrien. Parallelt med at de offentlige anslag er stagneret eller beskåret, er lægemiddelindustriens investeringer i klinisk forskning steget markant (Moses et al. 2005). I USA steg således industriens andel af biomedicinsk forskning fra 32% til 62% i perioden 1980-2000 (Bekelman 2003). I Storbritannien stod lægemiddelindustrien i 2000 tilsvarende for 65% af den samlede finansiering af biomedicinsk forskning (House of Commons, Health Committee 2005, side 12).

Foruden den forskning og udvikling, som virksomhederne selv udfører, bliver også forskning ved universiteter og andre offentlige forskningsinstitutioner i stigende grad finansieret af kommercielle interessenter. En systematisk litteraturoversigt, som overvejende var baseret på nordamerikanske undersøgelser, viser, at 23-28% af akademiske forskere modtager finansiering fra industrien, 43% modtager forskningsrelaterede gaver, og en tredjedel har akademiske bånd til industrielle sponsorer (Bekelman 2003). En lignende udvikling har fundet sted i Europa. Et spektakulært eksempel gælder Island, hvor man eksklusivt har overdraget rettighederne til en offentlig database over befolkningens arvemasse til et kommercielt selskab (Davidsen 1999).

De fleste kliniske lægemiddelforsøg finansieres af lægemiddelindustrien. Det gælder selvfølgelig industriens egne forsøg, men også de kliniske studier, som offentligt ansatte kliniske forskere tager initiativ til. I EU er der i dag kun 17% af de registrerede kliniske lægemiddelafprøvninger, der har en har en ikke-kommerciel sponsor (EMEA 2005). Andelen af lægemiddelselskaber, der støtter akademisk forskning er steget fra 46% til 92% i perioden 1986-1996 (Bekelman 2003).

Parallelt med denne udvikling ses en stigende interesse for at studere, hvilken konsekvenser lægemiddelindustriens finansiering får for bl.a. problemformulering, resultater og fortolkninger i den medicinske kliniske forskning. Danske forskere fra Copenhagen Trial Unit og Det Nordiske Cochrane-center har bidraget til den videnskabelige belysning af problematikken. Diskussionen er vigtig, eftersom den kliniske forskning, som er mest væsentlig fra et samfundsperspektiv ikke nødvendigvis er den kliniske forskning, som lægemiddelindustrien vil betale for.

At dagsorden for klinisk forskning tjener primært tjener lægemiddelindustriens interesser har flere implikationer. For det første kan den åbenhed, der skal kendetegne akademisk forskning, være i strid med en kommerciel aktørs økonomiske interesser. Industriel forskning er af konkurrencehensyn mere hemmelig end akademisk forskning. Den langsommere vidensudveksling kan føre til, at fejltagelser bliver gentaget, og at den globale videnskabelige udvikling bliver forsinket. For det andet kan manglen på ikke-kommercielle finansieringskilder bevirke, at offentligt ansatte kliniske forskeres arbejdstid og engagement bliver brugt på de projekter, hvis finansiering er baseret på et lægemiddelselskabs kommercielle interesser. For det tredje vil lægemiddelindustriens kliniske forskning ofte føre til øgede lægemiddeludgifter for patienter og det offentlige.

Jeg vil her beskrive problematikken med fokus på den empiriske dokumentation på området. Jeg udgår i mit ræsonnement fra en antagelse om, at de kommercielle lægemiddelselskaber, i enlighed med traditionel økonomisk teori, agerer rationelt og med det overordnede formål langsigtet at maksimere selskabets overskud.

Lægemiddelindustriens investeringer i kliniske lægemiddelforsøg må forstås med baggrund i en viden om, hvordan lægemiddelmarkedet fungerer, og hvordan klinisk lægemiddelforskning foregår. Jeg vil derfor begynde med at beskrive de specielle forhold, der er gældende på lægemiddelmarkedet, og principperne for de blindede lodtrækningsforsøg, som udgør guldstandarden i klinisk lægemiddelforskning. Det fører så videre til artiklens egentlige emne: lægemiddelindustriens indflydelse på medicinsk klinisk forskning.

Lad os begynde med lægemiddelmarkedet.

Lægemiddelmarkedet - et unormalt fungerende marked
Lægemiddelmarkedet adskiller sig væsentligt fra modellen for normalt fungerende markeder, hvor informerede, rationelle parter når frem til en pris og en salgsvolumen på basis af udbud og efterspørgsel. Der er især to grundlæggende forskelle.

For det første er lægemiddelmarkedet stærkt præget af offentlige eller private forsikringsordninger. I Danmark gives offentlig økonomisk støtte til lægemiddelforbruget i form af sygesikringens medicintilskud. Forbrugeren betaler typisk kun en brøkdel af de egentlige lægemiddeludgifter, og jo højere medicinforbruget er, desto lavere andel betaler patienten selv. Mange patienter er desuden privat forsikret i Sygeforsikringen "danmark". Forbrugerens prisfølsomhed er derfor meget lav på markedet for tilskudsberettigende medicin.

For det andet kontrolleres forbruget af receptpligtige lægemidler ikke direkte af sælger og køber men af en agent, lægen. Det er ofte lægen, som initierer efterspørgselen efter lægemiddelselskabernes produkter ved at identificere eller inducere et behov hos patienten. Lægens signatur på recepten er en forudsætning for, at handlen skal kunne finde sted.

Lægemiddelindustrien investerer store beløb i markedsføring. Når et lægemiddel mister sit patent, falder typisk prisen med 60-90%, men samtidigt forsvinder også markedsføringen for lægemidlet. I stedet accentueres markedsføringen for fortsat patentbeskyttede konkurrerende præparater, hvilket ofte har bevirket, at lægemidlet på trods det markante prisfald mister markedsandele. Det kan opfattes som paradoksalt i forhold til traditionel økonomisk teori, men illustrerer den lave prisfølsomhed og den effektive markedsføring på lægemiddelområdet.

Formentlig er forsikringsordningerne, den lave prisfølsomhed og den agentinducerede efterspørgsel, stærkt bidragende til, at den internationale lægemiddelindustri i flere årtier har haft en forbløffende høj overskudsgrad i forhold til andre sammenlignelige industrier (Gottlieb 2002).

Lægemiddelindustriens markedsføring fokuseres på lægen. Eftersom lægen forventes at basere sine ordinationer på videnskab, er det vigtigt for lægemiddelselskaberne at kunne præsentere salgsargumenter med baggrund i videnskabelig dokumentation. Lad os derfor nu se på, hvordan de kliniske lægemiddelforsøg foregår.

Klinisk lægemiddelforskning - de blindede lodtrækningsforsøg
Randomiserede, kontrollerede kliniske studier, dvs. kliniske lodtrækningsforsøg, er guldstandarden for de forsøg, der skal vurdere nytten ved de lægemidler, der anvendes i klinisk praksis. Ved lodtrækning afgøres om patienten skal få det lægemiddel, der skal afprøves, eller en kontroltablet. Forsøgene skal helst være "dobbeltblindet", hvorved forstås, at hverken patienten eller lægen må vide, hvilken behandling patienten får. Ofte sammenlignes et lægemiddel med placebo, dvs. tabletter uden indhold af farmakologisk virksomt stof. Disse lodtrækningsforsøg er gode til at teste hypoteser med, eftersom den behandling, der skal afprøves, skal være det eneste, der adskiller behandlingsgruppen og kontrolgruppen.

Når studiet er gennemført har man således to grupper af patienter. I den ene gruppe har patienterne fået studiemedicin, i den anden gruppe har de fået kontrolmedicin eller placebo. Man sammenligner, hvordan det er gået for patienterne, og resultaterne bearbejdes statistisk. Ved kutyme regnes en forskel med p-værdi mindre end 0,05 for at være "statistik signifikant", dvs. til at stole på. "P" står for "probability", sandsynlighed. En p-værdi på 5% betyder, at hvis der ikke er forskel mellem behandlingerne, er der 5% sandsynlighed for at opnå en så stor forskel, som der er observeret, eller en endnu større forskel. Hvis man sammenligner to identiske behandlinger og vurderer 20 forskellige parametre, vil man forvente at finde statistisk signifikant forskel i en af parametrene.

I alle studier skal der derfor foreligge en hovedhypotese, der skal testes. Det kaldes studiets "primære effektmål". I de fleste studier angives også en række præspecificerede såkaldte "sekundære effektmål". Disse effektmål kan principielt ikke være hypotesetestende, med mindre der i de statistiske metoder tages højde for multipel testning. Endelig er der resultater, som "dukker op" i den statistiske bearbejdelse af studiematerialet. Disse fund, som er fremkommet ved en ikke prædefineret analyse af datamaterialet, bør betragtes med stor skepsis, eftersom selve grundlaget for signifikansberegning er, at man på forhånd skal have besluttet, hvad man vil analysere.

De kliniske studiers størrelse varierer. De mindste forsøg har 50-100 patienter, mens de største studier kan omfatte 20-30.000 patienter. De fleste små studier varer kun nogle uger, mens de største studier kan vare 5-6 år. Mange forskellige kliniske parametre bliver løbende registreret undervejs. De store studier med lang opfølgningstid giver derfor ophav til et gigantisk datamateriale.

Et stort klinisk lodtrækningsforsøg kan koste flere hundrede millioner kroner at gennemføre. Lægemiddelindustrien finansierer de fleste af den slags lægemiddelafprøvninger, enten ved selv at tage initiativ til de kliniske forsøg, eller ved at finansiere studier, som offentligt ansatte læger har taget initiativ til. Den lave prisfølsomhed på lægemiddelområdet medfører, at udgifterne til de kliniske forsøg ikke har så stor betydning for lægemiddelindustrien. Hvis der er gode salgsargumenter, baseret på videnskabelig dokumentation, så vil man kunne sælge lægemidlet til en høj pris og til mange patienter.

Spørgsmålet er så, hvilken konsekvenser det får for den kliniske lægemiddelforskning, at lægemiddelindustrien i den grad dominerer som finansier. Betyder det noget, hvor pengene kommer fra? Lad os nu se på, hvilken indflydelse lægemiddelindustrien har på klinisk forskning.

Lægemiddelindustriens indflydelse på medicinsk klinisk forskning
Det overordnede formål med industriens sponsorering af forskning er at generere salgsargumenter. Principielt har industrien kun interesse i at finansiere studier og præsentere resultater, som kan føre til et øget salg. Man må derfor være bevidst om, at der i et hvert sponsoreret klinisk forsøg parallelt med den videnskabelige dagsorden også vil være en kommerciel dagsorden.

Det videnskabelige samfund og de kliniske forskere, der deltager i studiet, stiller krav om en vis videnskabelig kvalitet. Der er lægemiddelmyndigheder, internationale konventioner, forskningsetiske komitéer og lægevidenskabelige referentgranskede tidsskrifter, der skal sikre, at de kliniske forsøg overholder mindstekravene. Forskning af dårlig kvalitet vil ikke kunne generere gode salgsargumenter, og er derfor ikke i lægemiddelselskabernes interesse. I praksis vil de sponsorerede forsøg være udtryk for et kompromis mellem de videnskabelige og de kommercielle hensyn.

Finansiering er en forudsætning for at kunne gennemføre klinisk forskning. Med finansieringen følger magt. Finansieren, eller "sponsoren", som er det ord, som ofte anvendes i den her sammenhæng, kan få stor indflydelse på de kliniske forsøg. Jeg vil her nævne nogle vigtige aspekter. Vi begynder med udgangspunktet i al klinisk forskning: problemformuleringen og den videnskabelige hypotese.

1. Sponsorens indflydelse på problemformuleringen
Eftersom det koster mange penge at gennemføre et klinisk forsøg, og det ofte vil være vanskeligt at finde finansiering, vil fokus for forskningen flyttes til de områder, som de potentielle sponsorer prioriterer. Dette foregår helt automatisk.

Lad os tage et eksempel. De fleste blodtrykspræparater er meget billige, men en offentligt ansat klinisk forsker, der gerne vil undersøge effekten af blodtryksmedicin ved en vis tilstand, vil få problem med at få studiet finansieret, med mindre han vælger at afprøve sin hypotese med et af de meget dyrere patentbeskyttede blodtrykspræparater, således at producenten af præparatet kan være interesseret i at give finansiel støtte til projektet.

Ved at sponsorere de kliniske forsøg får lægemiddelindustrien således indflydelse på, hvilken type af forskning, der beskæftiger de offentligt ansatte læger og det offentlige sundhedssystems patienter. Samfundets førende kliniske forskere bliver optaget af forskning, der er af kommerciel betydning for sponsoren.

Parallelt med, at andelen af kommercielt sponsorerede studier vokser, vokser også problemerne med at få finansieret forskning, der er af begrænset kommerciel værdi. Lægemiddelindustrien har ingen interesse i at støtte forskning om effekterne af ikke-farmakologisk behandling som fysisk aktivitet og psykoterapi eller forskning baseret på ikke-patentbeskyttede lægemidler.

Ræsonnementet styrkes af empirisk videnskabelig dokumentation. Ved interview med medlemmer af universitetsfakulteter fandt man allerede i 1985, at de, der modtog industriel finansiel støtte, fire gange hyppigere angav, at de tog kommercielle hensyn, når de skulle vælge emne for deres forskning (Blumenthal 1986). Det er også fremført dokumentation for, at den kliniske forskning på specifikke områder, fx slidgigt i knæ, i højere grad svarer til kommercielle sponsorers prioriteringer end til lægernes og patienternes (Tallon et al. 2000).

Eksistensen af et lægemiddel giver ofte ophav til forskning for at finde nye anvendelsesområder for lægemidlet. Det kan føre til helt nye medicinske diagnoser. Et eksempel gælder "Female Sexual Dysfunction". Diagnosen blev lanceret som en hyppig tilstand af forskere med tætte bånd til producenten af potenspillen Viagra, der havde en kommerciel en interesse i, at udvide markedet for Viagra til også at gælde kvinder. 7 spørgsmål blev stillet til ca. 1.500 amerikanske kvinder i aldrene 18-59 år. Spørgsmålene gjaldt blandt andet, om de havde følt nedsat seksuel lyst eller været ængstelig over deres seksuelle præstationer i mere end 2 måneder i det sidste år. 43% af kvinderne svarede ja på mindst et af de 7 spørgsmål, og blev derved klassificeret som lidende af Female Sexual Dysfunction (Moynihan 2003). Forskerne konkluderede: "The results indicate that sexual dysfunction is an important public health concern" (Laumann 1999).

Endelig kan der ligge direkte markedsføringsmæssige motiver bag et studie. Ved et multicenterstudie får de mange læger, der deltager, et indgående kendskab til sponsorens præparat. Lægerne vænner sig til at ordinere præparatet, og patienterne fortsætter at anvende det også efter at studiet er afsluttet. Et eksempel gælder hjertemedicinen trandolapril, som har en langt større markedsandel i Danmark end i resten af verden, formentlig fordi et stort klinisk forsøg, som engagerede mange hjertelæger og mange patienter, blev gennemført i Danmark (TRACE-studiet).

Det er nogen dokumentation for, at valg af finansieringskilde har en betydning for problemformulering i klinisk forskning. Lad os nu se på de næste trin i klinisk forskningen: undersøgelsens design og metode.

2. Sponsorens indflydelse på studiernes design og metode
Med finansieringen følger også indflydelse på de klinisk forsøgs design og metode. Meget afgørende for udfaldet af et klinisk forsøg er kontrolbehandlingen, dvs. det stof, som man skal sammenligne sponsorens præparat med. Fra et marketingmæssigt perspektiv vil der være tre enkle tommelfingerregler, afhængigt af den kommercielle dagsorden.

Hvis det kommercielle formål er at dokumentere, at sponsorens præparat er effektivt, så bør man sammenligne med en ineffektiv kontrolbehandling, fx placebo, en alt for lav dosis af et ældre lægemiddel, eller en uhensigtsmæssig formulering af det ældre lægemiddel (se fx Johansen et al. 1999).
Hvis det kommercielle formål i stedet er at vise, at sponsorens præparat har færre bivirkninger, så vil det være hensigtsmæssigt at sammenligne med en alt for høj dosis af det ældre lægemiddel, således at der kan forventes at komme mange bivirkninger i kontrolgruppen. Denne strategi har blandt andet været anvendt til at give indtryk af fordele ved de nye midler mod skizofreni (Safer 2002)
Hvis det kommercielle formål er at vise, at sponsorens præparat er lige godt som et andet præparat, vil det være hensigtsmæssigt at lave et lille studie, hvor en signifikant forskel af rent statistiske grunde vil være meget usandsynlig, også hvis det andet præparat egentlig er bedre. Man vil så kunne hævde, at der ikke er en signifikant forskel, hvilket kan fejlfortolkes til, at præparaterne er lige gode.

Design og metode i sponsorerede studier synes ofte være influeret af sponsorens kommercielle interesser. Men hvad sker der, hvis sponsorens kommercielle interesse pludselig aftager, enten fordi de foreløbige studieresultater ikke er de forventede, eller fordi lægemiddelfirmaet undervejs vælger at fokusere på en anden niche af lægemiddelmarkedet?

3. Sponsorens magt at afbryde studier
Det er flere eksempler på., at lægemiddelfirmaer af rent kommercielle grunde har afbrudt studier, før de videnskabelige resultater har foreligget. De patienter, der har haft altruistiske motiver for at deltage i forsøget, og de læger, som har deltaget for at få besvaret et videnskabeligt spørgsmål, er da blevet snydt (Psaty et al. 2003).

Jeg vil gerne nævne et aktuelt eksempel. Når foreløbige resultater halvvejs i et stort forsøg, antydede at et meget hyppigt anvendt lægemiddel mod astma medfører en øget risiko for astmarelateret død, blev forsøget afbrudt af sponsoren, der producerer og sælger lægemidlet. En officiel begrundelse for at afbryde forsøget var problemer med at rekruttere patienter (Nelson et al. 2006).

Omsider blev de foreløbige resultater publiceret (Nelson et al. 2006), men den kritiske læser finder hurtigt, at artiklen bærer præg af hensyn til sponsorens interesser. Det fører videre til næste trin i processen: sponsorens indflydelse på den statistiske analyse og rapportering.

4. Sponsorens indflydelse på den statistiske analyse og rapportering
Når et klinisk forsøg afsluttes, så foreligger der en meget stor mængde data, der skal analyseres statistisk. Ofte står sponsoren for den statistiske bearbejdning. Her er der flere muligheder til kommercielt begrundede valg.

Ofte er der forskel i hvor mange patienter, der ophører med behandlingen i behandlingsgruppen og kontrolgruppen. Der kan fx være forskellig hyppighed af bivirkninger, der motiverer behandlingsophør. Skal man så i den statistiske analyse inkludere alle de patienter, der oprindeligt blev randomiseret til behandlingen ("intention to treat-analyse") eller kun de patienter, der faktisk gennemførte hele forsøget ("per protocol-analyse")? I mange artikler har man valgt den analyse, der passer det kommercielle hensyn bedst. Typisk overvurderes den kliniske nytte ved per-protocol-analyser.

I den statistiske analyse vil man ofte, hvis man søger, finde forskelle i kliniske mål, der ikke var prædefinerede som endepunkter i studieprotokollen. Når mange effektparametre studeres vil definitionsmæssigt hver 20. falde statistisk signifikant ud, når der rent faktisk ikke er forskel på behandlingerne. Hvis der ikke er forskel i studiets primære og sekundære endepunkter, bliver det ofte retrospektivt, måske af kommercielle grunde, fokuseret på nye "signifikante" endepunkter, der ikke var nævnt i protokollen. Hvis den oprindelige studieprotokol ikke er publiceret, kan det være vanskeligt at afsløre denne praksis.

Ved en sammenligning mellem de forsøgsprotokoller, der var godkendt af de forskningsetiske komitéer i København og Frederiksberg kommune, og de efterfølgende artikler om de samme forsøg var det primære endepunkt ændret, introduceret eller udeladt i 60% af studierne. Afvigelser mellem prædefinerede og rapporterede effektmål var mere almindelige i de studier, der var initieret af lægemiddelindustrien (Chan et al. 2004).

Sponsoren har således tilsyneladende indflydelse på hvilke data, der bliver fokuseret på i de videnskabelige artikler om den undersøgelse, som sponsoren har finansieret. Spørgsmålet er så om sponsoren også har indflydelse på om studiets resultater overhovedet bliver publiceret. Lad os nu se nærmere på det.

5. Sponsorens indflydelse på publicering
Resultater fra kliniske forsøg bliver typisk først præsenteret som en kort sammenfatning ("abstract") ved en international lægevidenskabelig kongres. Herefter går der måneder til år før resultaterne bliver præsenteret i et videnskabeligt tidsskrift. Siden 50'erne har der været kendt, at omtrent halvdelen af de præsenterede resultater aldrig bliver publiceret (Petticrew 1999).

Sponsorerede studier undgår tilsyneladende oftere publicering end ikke-sponsorerede studier, og der er ofte en væsentlig forøgelse i tiden til publicering af de sponsorerede studier (Lexchin et al. 2003). Det er især studier med negativt udfald, der bliver forsinket eller helt undgår publicering (Callaham et al. 1998). Omvendt publiceres resultaterne fra forsøg med positivt udfald ofte flere gange, såkaldt "dobbeltpublicering" (Melander et al. 2003).

En kommerciel sponsor af et klinisk forsøg, som offentligt ansatte forskere har taget initiativ til, kan betinge sig retten til "prepublication review", dvs. retten at læse og vurdere de artikler, der kommer ud af studiet, før de bliver publiceret. Lægemiddelselskabet kan enten stoppe publiceringen eller stille krav om ændringer i manusscriptet. Det kan føre til konflikter mellem de kliniske forskere og sponsoren (Bodenheimer 2000).

Præsentationer ved kongresser indeholder betydeligt mindre information end en referentgransket lægevidenskabelig artikel. Ofte kan præsentationen give et langt mere positivt indtryk end den endelige referentgranskede videnskabelige artikel. Det er derfor problematisk, at det ofte går lang tid mellem præsentation og publikation, og selvfølgelig endnu mere problematisk, at ca. halvdelen af de præsenterede studier aldrig bliver publicerede.

Eftersom det hovedsageligt er forsøg med negativt udfald, der ikke bliver publiceret, så vil effekten af interventioner overvurderes, hvis man i en litteraturgranskning kun udgår fra de publicerede forsøg. Ikke-publicering får derfor betydning for klinisk praksis.

Vi kan konkludere, at der er nogen dokumentation for, at sponsorens kommercielle hensyn kan påvirke beslutninger om publicering. Næste spørgsmål gælder, om sponsoren har indflydelse på fortolkningerne af de videnskabelige resultater, der bliver publiceret.

6. Sponsorens indflydelse på fortolkning og konklusioner
Industrisponsorerede studier er signifikant oftere associeret med konklusioner til fordel for den eksperimentelle lægemiddelbehandling. Det er dokumenteret ganske entydigt i en række studier (Bekelman 2003). Endog når der ikke er signifikant forskel på behandlingerne, konkluderes der til fordel for sponsorens præparat 5 gange hyppigere i kommercielt sponsorerede studier end i studier med anden finansiering. Ofte er der en direkte anbefaling om at anvende sponsorens præparat (Als-Nielsen 2003).

Forekomsten af såkaldt "ghost-writing", dvs. at det i virkeligheden ikke er de officielle forfattere men personer tilknyttet sponsoren, der skriver artiklen, bidrager måske til, at nogle af de videnskabelige artiklers konklusioner bærer præg af kommercielle hensyn. Spøgelsesforfatteren er typisk en af lægemiddelselskabets ansatte (Eaton 2005).

Når artiklen så er publiceret, så gælder det om, at implementere resultaterne og konklusionerne i sundhedsvæsenet. I den forbindelse spiller lægelige autoriteter, såkaldte medicinske opinionsdannere, en nøglerolle. Næste spørgsmål gælder derfor, om lægemiddelindustrien har indflydelse på de medicinske opinionsdannere og på implementeringen af videnskabelige resultater.

7. Sponsorens indflydelse på de medicinske opinionsdannere og på implementeringen af forskningsresultater Ved at sponsorere kliniske studier får lægemiddelselskaber en tæt relation til de offentligt ansatte kliniske forskere. Forskerne er delvis afhængige af lægemiddelindustrien for at kunne udføre deres forskning. Klinisk forskning er meriterende, og samarbejdet med industrien kan derfor være afgørende for mange ambitiøse lægers karriereudvikling.

Samarbejdet med lægemiddelselskaber gælder ikke kun forskning. Et studie har vist, at speciallæger, der har et forskningsmæssigt samarbejde med lægemiddelindustrien, signifikant oftere også har andre finansielle relationer til industrien. De kan fx have modtaget konsulenthonorarer og "gratis" kongresrejser (Henry 2005).

Finansielle interessekonflikter påvirker lægers holdninger. I et studie analyseredes debatten om lægemiddelgruppen calciumantagonister. Debattører, der var positive til disse lægemidler, havde signifikant hyppigere finansielle interessekonflikter til lægemiddelfirmaer, der producerede calciumantagonister end de debattører, der var neutrale eller negative. Samtlige de debattører, der var positive til lægemiddelgruppen, havde finansielle interessekonflikter til lægemiddelindustrien (Stelfox et al. 1998).

De læger, der samarbejder med lægemiddelindustrien, fungerer ofte samtidigt som medicinske opinionsdannere. De holder foredrag, skriver oversigtsartikler og deltager i arbejdsgrupper, der udarbejder kliniske guidelines. I et studie havde 87% af forfatterne til europæiske og nordamerikanske kliniske vejledninger økonomiske forbindelser til lægemiddelselskaber, men det blev kun redegjort for disse interessekonflikter i en enkel af de 44 vejledninger, som indgik i studiet (Choudhry 2002).

Lægemiddelindustrien har også på andre områder en stor indflydelse på hvilken information, som formidles videre fra de videnskabelige tidsskrifter til de klinisk virksomme læger. Det kan foregå ved reklamer, ved letlæste oversigtsartikler og ved de forskellige efteruddannelsesarrangement, som lægemiddelselskaberne arrangerer. Ved disse efteruddannelsesarrangementer optræder typisk de medicinske opinionsdannere, som lægemiddelselskabet har et forskningsmæssigt samarbejde med.

Industrien sætter således dagsorden ikke kun for de kliniske forsøg men også for formidlingen, den praktiske fortolkning og implementeringen af de videnskabelige resultater.

Afsluttende bemærkninger og løsningsforslag
Lægemiddelindustrien spiller en meget væsentlig rolle indenfor lægemiddelforskning. De fører på en effektiv måde nye lægemidler til markedsregistrering. Derved bliver de farmakologiske fremskridt hurtigt tilgængelige for forbrugerne. Det samarbejde mellem industri og offentligt ansatte forskere, der er nødvendig for at denne proces skal fungere optimalt, er ikke problematisk i sig selv. Derimod er manglen på industriuafhængige finansieringskilder problematisk, idet den medfører, at lægemiddelindustrien får en dominerende indflydelse på kliniske forskning.

Man kan argumentere med, at tilsvarende forhold er gældende indenfor de fleste industrielle brancher. På sundhedsområdet er der dog særlige hensyn, ikke mindst til patientsikkerheden. Et flagrant eksempel er sagen om cox 2-hæmmerne eller "ny gigtmedicin". Det drejede sig om to præparater, Vioxx og Celebra, som begge solgte for mere end en milliard dollar årligt på verdensplan. Vioxx blev af producenten fjernet fra markedet i efteråret 2004, fordi præparatet kunne medføre blodprop i hjertet. Den risiko blev oprindeligt påvist i et stort lodtrækningsforsøg allerede i 1990'erne, men resultatet nedtonedes i den videnskabelige artikel om forsøget, der blev publiceret i 2000. 11 af de 13 artikelforfattere havde finansielle relationer til det lægemiddelselskab, der producerede Vioxx, mens de resterende to var ansatte af lægemiddelselskabet (Bombardier et al. 2000).

Anvendelsen af den anden cox 2-hæmmer, Celebra, var baseret på CLASS-studiet, hvor det nye gigtpræparat blev sammenlignet med to ældre gigtpræparater. Der var ingen forskel mellem behandlingerne i studiets primære effektmål. Ved at bruge en meget anderledes analyse og fokusering end, den der var foreskrevet i forsøgsprotokollen kunne forfatterne til den videnskabelige artikel alligevel nå en positiv konklusion (Jüni et al. 2002). Alle de 16 medforfattere havde finansielle relationer til studiets sponsor, som producerede Celebra (Silverstein 2000). Når en praktiserende læge, tillige tidligere formand for Lægemiddelstyrelsens Medicintilskudsnævn, i et interview betegnede rapporteringen fra studiet som uetisk og uredelig, truede producenten med sagsanlæg og erstatningskrav for mistet indtjening (Andersen 2004).

De få offentligt finansierede store lægemiddelstudier, fortrinsvis fra USA, har ofte givet ophav til vigtige medicinske paradigmeskift. Et godt eksempel gælder kvindeligt kønshormon, som i mange år ud fra observationelle data anbefaledes til næsten alle kvinder efter overgangsalderen. Efter publikationen af et stort randomiseret offentligt finansieret studie, der viste, at hormonerne øger risikoen for både brystkræft og hjerte- karsygdom, og at livskvaliteten, i modsætning til hvad man tidligere havde troet, faktisk også bliver ringere (Rossouw 2002), frarådes i stedet langvarig hormonbehandling. Uden det offentligt finansierede forsøg, ville lægerne formentlig fortsat anbefale den hormonbehandling, som man i dag advarer mod.

Jeg har her fokuseret på lægemiddelafprøvninger, men ræsonnementet kan langt hen ad vejen overføres til andre områder, hvor kommercielle interessenter sponsorerer klinisk forskning. Industrisponsorering er fx en stærk prædiktor for pro-industri-resultater også i kirurgisk klinisk forskning (Bandhari 2004).

Man kan sammenligne med tobaksområdet, hvor bevidstheden om finansieringens betydning er betydeligt større. Det er veldokumenteret, at de forskere og de forsøg, som tobaksindustrien har sponsoreret, er blevet brugt til at nedtone tobakkens skadelige indvirkning på helbredet (Lambe 2002). I dag vælger mange forskningsinstitutioner ikke at acceptere sponsorpenge fra tobaksindustrien.

Problemerne med, hvad vi her kan kalde "kommerciel bias", dvs. de skævheder i klinisk lægemiddelforskning, der er en konsekvens af lægemiddelindustriens dominans som finansier, kan ikke løses uden en øget bevidsthed om problematikken og øgede midler til producentuafhængig klinisk lægemiddelforskning. Jeg vil gerne præsentere følgende konkrete løsningsforslag:

I Europa bliver der brugt lægemidler for ca. 1.000 milliarder kroner pr. år. Størsteparten af forbruget er offentligt finansieret. Hvis blot nogle få promille af disse ressourcer blev afsat til klinisk forskning, ville vi få et godt producentuafhængigt supplement til de industrifinansierede studier. De investerede penge vil med stor sandsynlighed kunne tjenes ind i form af lavere offentlige medicinudgifter, eftersom det ofte viser sig, at ældre lægemidler er lige så gode som de nye og dyre præparater, hvis de sammenlignes på en fair måde (Mintzes 2005).
En særlig skat på lægemiddelreklamer og lægemiddelannoncering er en anden måde til at finde finansiering til kliniske studier i offentligt regi. Samfundsøkonomisk ville skatten være logisk, eftersom lægemiddelreklamerne, hvis de virker, typisk fører til højere offentlige lægemiddeludgifter. I Italien har man indført skat på lægemiddelannoncer, og indtægterne anvendes til offentligt finansierede lægemiddelafprøvninger.
Foruden pengene til industriuafhængig klinisk forskning er der behov for en øget bevidsthed om den her diskuterede skævvridning af klinisk forskning, som industrisponsoreringen medfører. Det er vigtigt, at den kommercielle dagsorden i kliniske studier kan diskuteres på en åben måde. Lægers og politikers forventning om, at lægemiddelselskaber skal publicere data, der vil få en negativ indvirkning på selskabets overskud er måske ikke realistisk.

Hvis et vaskemiddelfirma laver et forsøg, der viser, at et andet firmas billigere vaskemiddel egentligt er bedre, så forventer vi ikke, at de skal fortælle os om det. Vi ønsker i stedet, at en forbrugerorganisation skal lave en ny test, der er uafhængig af vaskemiddelproducenterne. Den samme holdning bør gælde også på lægemiddelområdet.
Endelig er der behov for tværvidenskabelige analyser, af hvordan interaktionerne med lægemiddelindustrien påvirker lægernes beslutninger i deres rolle som forvalter af patienternes og det offentliges interesser. Det gælder både i forbindelse med forskning og i det kliniske arbejde. Kontakterne mellem læger og lægemiddelindustri bør granskes af kompetente eksterne parter.

Mats Lindberg, 3. revision, 08-04-2006

Referencer:

1) Als-Nielsen Bodil, Wendong Chen, Christian Gluud & Lise L. Kjaergard 2003, 'Association of Funding and Conclusions in Randomized Drug Trials: A Reflection of Treatment Effect or Adverse Events?' JAMA 2003; 290: pp. 921 - 928.

2) Andersen, Nina Winther & Hans Drachman 2004, 'Medicinsalg på falsk grundlag', Politiken 04/01-2004. http://politiken.dk/VisArtikel.iasp?PageID=300974

3) Bekelman Justin E, Yan Li & Cary P. Gross 2003, 'Scope and impact of financial conflicts of interest in biomedical research: a systematic review', JAMA. 2003;289:pp. 454-65.

4) Bhandari Mohit, Jason W. Busse, Dianne Jackowski et al. 2004, ' Association between industry funding and statistically significant pro-industry findings in medical and surgical randomized trials', CMAJ 2004;170: pp. 477-80

5) Blumenthal David 2003, 'Academic-industrial relationships in the life sciences', N Engl J Med. 2003;349: pp. 2452-9. 6) Bodenheimer Thomas 2000, 'Uneasy alliance--clinical investigators and the pharmaceutical industry', N Engl J Med 2000;342: pp. 1539-44.

7) Bombardier Cliare, Loren Laine, Alise Reicin et al. 2000, 'Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis', N Engl J Med 2000;343: pp. 1520-8.

8) Callaham Michael L., Robert L. Wears, Ellen J. Weber et al. 1998, 'Positive-outcome bias and other limitations in the outcome of research abstracts submitted to a scientific meeting' JAMA 1998;280: pp. 254-7.

9) Chan An-Wen, Asbjørn Hróbjartsson, Mette T. Haahr et al. 2004, 'Empirical evidence for selective reporting of outcomes in randomized trials: comparison of protocols to published articles', JAMA 2004 May 26;291: pp. 2457-65.

10) Choudhry Niteesh K., Henry Thomas Stelfox & Allan S. Detsky, 2002, 'Relationships between authors of clinical practice guidelines and the pharmaceutical industry', JAMA 2002;287: pp. 612-7.

11) Davidsen Mette-Marie 1999, 'Island i Genetisk Stormvejr', Ugeskr Læger 1999; 161: pp.1292-1294.

12) Eaton Lynn 2005, 'Medical editors issue guidance on ghost writing', BMJ 2005; 330: p. 988.

13) EMEA, European Medicines Agency, 'Doc. Ref. EMEA/363785/2005', London, December 2005, http://eudract.emea.eu.int/docs/36378505en.pdf.

14) Gottlieb Scott 2002, 'Drug companies maintain "astounding" profits', BMJ 2002;324: p. 1054

15) Henry David, Evan Doran, Ian Kerridge et al. 2005, 'Ties that bind: multiple relationships between clinical researchers and the pharmaceutical industry', Arch Intern Med 2005;165: pp.2493-6.

16) House of Commons, Health Committee 2005, 'The Influence of the Pharmaceutical Industry'. Fourth Report of Session 2004-05. Volume I. House of Commons. April 2005. London.

17) Johansen Helle K & Peter C. Gotzsche 1999, 'Problems in the design and reporting of trials of antifungal agents encountered during meta-analysis', JAMA 1999;282: pp. 1752-9.

18) Jüni Peter, Anne WS Rutjes, and Paul A Dieppe, 2002, 'Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs?', BMJ; 324: pp. 1287 - 1288

19) Lambe Mats, Erika Hallhagen & Göran Boëthius 2002, 'Cyniskt spel inom tobaksindustrin. Tvångspublicerade interna dokument avslöjar mångåriga ansträngningar att förneka eller tona ner tobakens negativa hälsoeffekter', Läkartidningen 2002:99, pp. 2756-62.

20) Laumann Edward O, Anthony Paik & Raymond C. Rosen 1999, 'Sexual Dysfunction in the United States. Prevalence and Predictors', JAMA. 1999;281: pp. 537-544.

21) Lexchin Joel R., Lisa A. Bero, Benjamin Djulbegovic & Otavio Clark 2003, 'Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review', BMJ. 2003 May 31;326(7400): pp. 1167-70.

22) Lexchin Joel R. 2005, 'Implications of pharmaceutical industry funding on clinical research', Ann Pharmacother. 2005;39: pp. 194-7.

23) Melander Hans, Jane Ahlqvist-Rastad, Gertie Meijer & Björn Beermann 2003, 'Evidence b(i)ased medicine - selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications', BMJ. 2003;326: pp. 1171-3.

24) Mintzes Barbara & Joel Lexchin 2005, 'Do higher drug costs lead to better health?, Can J Clin Pharmacol. 2005;12: pp. 22-7.

25) Moses Hamilton III, E. Ray Dorsey, David H. M. Matheson et al. 2005, 'Financial Anatomy of Biomedical Research', JAMA. 2005;294: pp. 1333-1342.

26) Moynihan Ray 2003, 'The making of a disease: female sexual dysfunction', BMJ 2003; 326: pp. 45 - 47.

27) Nelson Harold S, Scott T. Weiss, Eugene R. Bleecker et al. 2006, 'The salmeterol multicenter asthma research trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol', Chest 2006;129: pp. 15-26.

28) Petticrew Mark, Simon Gilbody, Fujian Song 1999, 'Lost information? The fate of papers presented at the 40th society for Social Medicine Conference', J Epidemiol Community Health. 1999;53: pp. 442-3.

29) Psaty Bruce M & Drummon Rennie 2003, 'Stopping Medical Research to Save Money: A Broken Pact With Researchers and Patients', JAMA 2003; 289: pp. 2128 - 2131.

30) Rossouw Jacques E, Garnet L. Anderson, Ross L. Prentice et al. 2002, 'Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial', JAMA. 2002;288: pp. 321-33.

31) Safer Daniel J 2002, 'Design and reporting modifications in industry-sponsored comparative psychopharmacology trials', J Nerv Ment Dis. 2002;190: pp. 583-92.

32) Silverstein Fred E, Gerald Faich, Jay L Goldstein et al. 2000, 'Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study, JAMA. 2000;284:pp. 1247-55.

33) Stelfox Henry Thomas, Grace Chua, Keith O'Rourke & Allan S. Detsky 1998, 'Conflict of interest in the debate over calcium-channel antagonists', N Engl J Med. 1998;338: pp. 101-6.

34) Tallon Deborah, Jiri Chard & Paul Dieppe 2000, 'Relation between agendas of the research community and the research consumer', Lancet 2000;355: pp. 2037-40.

Websiden er udviklet af Mats Lindberg